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《Cell》子刊确认痴呆与睡眠障碍的直接联系

有个令人费解的现象,失眠或者睡眠障碍往往是神经退行性疾病的症状,最近宾夕法尼亚大学发表在Current Biology杂志上的一篇文章揭示了这种联系的一种可能解释。

研究人员发现,无论是果蝇还是斑马鱼,这些动物的睡眠都需要防止脑细胞异常蛋白聚集的信号途径。尽管这一机制存在于两个进化距离较远的物种中,但它也可能存在于人类中,也许能为睡眠障碍和神经退行性疾病治疗提供新思路。

“睡眠碎片化是白天过度疲劳常见的诱因之一,尤其在老年人中,其特征是反复的睡眠中断,”该项目的主要研究者,睡眠与时间生物学副教授Nirinjini Naidoo博士说。“现在我们知道了一个主要的睡眠调节途径,我们将有可能针对它改善零碎的睡眠。”

近年来,科学家们发现长期睡眠不足会增加患老年痴呆症的风险,而患有老年痴呆症的人患睡眠障碍的风险更高。睡眠障碍也是帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、额颞叶痴呆和其他神经退行性疾病的共同特征。

然而,神经退行性疾病的发病机制与睡眠障碍的关系一直不清楚。但有一个实验动物线索,即大脑在睡眠期间会启动“蛋白质平衡”过程,该过程会清除异常和潜在有害的蛋白质聚集体,例如那些在神经退行性疾病中扰乱大脑的蛋白质聚集体。

在这项新研究中,Naidoo和她的同事们仔细研究了一种称为PERK信号通路的重要蛋白质平衡过程,不需要的蛋白质聚集体的形成会激活该通路,导致细胞暂停大多数蛋白质的组装。科学家们发现,当他们使用小分子化合物来阻断这条通路的一个关键组成部分抑制果蝇或进化距离较远的斑马鱼的PERK信号时,这两组动物的睡眠都比正常的少很多。在果蝇身上用基因技术阻断PERK也带来了类似的结果,而反过来——迫使PERK的大量产生——会使果蝇睡得更多。

随后,他们对果蝇中能产生一种关键的促醒激素的一群神经元进行了研究。结果发现,在晚上,仅仅降低这些神经元中的PERK就足以使果蝇睡眠减少,而增加PERK则使它们睡眠更多。在这些神经元中的一个子群中,研究人员证实,提高或降低PERK有抑制或增加促醒激素产生的作用。“这表明PERK可能在多个脑回路中对睡眠进行调节。”文章作者Sarah Ly说。

这一发现标志着科学家首次发现了一种将睡眠与蛋白质平衡联系起来的特殊的双向生物学机制。研究结果还指出,清醒可能会增加脑细胞中的蛋白质聚集,从而导致更多的PERK信号。这最终有助于通过加强睡眠和进行有效的蛋白质管理来逆转脑细胞压力。

这项研究说明,动物为何需要睡眠?睡眠的保守功能可能是减轻由清醒引起的细胞压力。

作者认为,进一步研究睡眠与蛋白质平衡之间的关系,有可能发现改善睡眠质量、降低老年痴呆症和其他神经退行性疾病风险、有效减缓大脑老化的新治疗策略。

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