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不同寻常的细菌酶,提示更特异的、不伤肠道细菌的新抗生素

麻省理工学院和哈佛大学的化学家们发现了一种不同寻常的细菌酶,这种酶可以分解人体丰富的蛋白质,胶原蛋白中的一种氨基酸。

这种酶被称为羟脯氨酸脱水酶(HypD),人类肠道中几百种细菌,包括艰难梭菌(Clostridioides difficile)都含有这种酶。HypD酶执行一种新的化学反应,能分解使胶原蛋白三螺旋结构保持坚固的羟基-L-脯氨酸。

这项研究最近发表在eLife杂志上,Drennan和哈佛大学化学和化学生物学教授Emily Balskus是该文章的通讯作者。麻省理工学院的研究生Lindsey Backman和哈佛大学的前研究生Yolanda Huang是该文章的第作者。现在研究人员知道了这种酶的结构,他们可以尝试开发抑制它的药物,有助于治疗艰难梭菌感染,现状是艰难梭菌对许多现有的抗生素具有耐药性。在2011年,这种细菌在美国造成约50万人感染和2.9万人死亡。艰难梭菌虽然存在于人体肠道,但通常数量很少。如果数量过多,则可能导致疾病。有时发生在抗生素治疗后,其他菌种被消灭了,有利于艰难梭菌增殖。

“这非常令人兴奋,因为这种酶在人类中不存在,所以它可能是一个潜在的靶点,” 麻省理工学院化学与生物学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Catherine Drennan说。“如果你能抑制这种酶,你可能会发现一种独特的抗生素。”

高难度反应

HypD酶属于甘氨酰自由基酶蛋白家族的一部分。这些酶以一种不寻常的方式工作,将甘氨酸分子(简单的氨基酸)转化为一个自由基(一个有一个未配对电子的分子)。因为自由基非常不稳定,有很强的反应性,它们可以被用作辅助因子,辅助因子是帮助驱动化学反应的分子,否则有些化学反应很难进行。

这些酶在没有很多氧气的环境中工作得好,比如人类的肠道。人类微生物群项目已经对人类肠道中发现的菌种的数千种细菌基因进行了测序,并获得了几种不同类型的甘氨酰自由基酶,包括HypD。

在之前的一项研究中,Balskus以及麻省理工大学和哈佛大学Broad学院的研究人员发现HypD可以通过去除作为水分子的羟基修饰,将羟基-L-脯氨酸分解为脯氨酸的前体,脯氨酸是必需氨基酸之一。这些细菌终可以通过一种叫做氨基酸发酵的过程,利用脯氨酸产生ATP。

人类肠道中大约有360种细菌发现了HypD,在这项研究中,Drennan和她的同事使用X射线结晶学分析了在艰难梭菌中发现的HypD的结构。

研究人员确定了酶的“活性部位”,也就是反应发生的地方。一旦羟基-L-脯氨酸与活性位点结合,附近的甘氨酸分子形成一个甘氨酸自由基,可以将该自由基传递到羟基-L-脯氨酸上,从而消除羟基。

除去一个羟基通常是一个困难的反应,需要大量的能量输入。

“通过将一个自由基嫁接给羟基-L-脯氨酸,它降低了能量屏障,并使这种反应迅速发生,”Backman说。“没有其他已知的酶能进行这种化学反应”

新药靶点

细菌似乎通过这种反应将脯氨酸转移到自己的代谢途径中,帮助它们生长。因此,阻断这种酶可以减缓细菌的生长。这可能是控制艰难梭菌的一个优势。

“艰难梭菌可以在你的肠道内存在而不会引起问题——当你体内的艰难梭菌与其他细菌相比过多时,它就会变得更麻烦,”Drennan说。“所以,我们的想法是,通过靶向这种酶,限制艰难梭菌的增殖,而不必杀死它。”

研究人员现在希望通过靶向蛋白质结构中对其功能重要的区域,开始设计能够抑制HypD的候选药物。

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