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Science:量身定制杀死癌细胞的方法

蒙特利尔大学的研究人员报告了一类称为PARP抑制剂的抗癌药物之间的关键结构和生化差异。这些明显的差异与PARP抑制剂杀死癌细胞的不同能力有关。这项研究解决了医院使用PARP抑制剂,出现不同有效性这一长期令人困扰的谜题。

这一研究发现公布在4月2日Science杂志上。

此外,研究人员利用在结构和生化方面的新见解对现有的PARP抑制剂进行了修饰,提高了其杀死癌细胞的能力。

该研究的通讯作者John Pascal说:“这种PARP抑制剂分子定制背后的原理也能用于其它疾病,例如在心血管疾病和炎症等适应症中,目前我们也正在评估PARP抑制剂的使用。”

PARP抑制剂靶向PARP-1酶。PARP-1是DNA结构断裂的主要反应物,会造成一种长期受到不断监测和修复的基因组损伤形式。PARP-1具有两个主要活性:与DNA断裂结合,并形成一个称为poly(ADP-ribose)的分子。 PARP抑制剂与PARP-1的同一区域结合,阻止PARP-1生成poly(ADP-ribose),并且该活性干扰PARP-1协助修复DNA损伤。在健康细胞中,PARP-1协助修复DNA缺失是可以接受的;然而,具有重组DNA修复机制的癌细胞,例如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞,已经变得依赖于PARP-1,会被PARP抑制剂选择性杀死。

在这篇文章发布之前,尚不清楚PARP抑制剂是否还会影响PARP-1的第二活性,即与受损DNA结合。在临床上有效的PARP抑制剂倾向于将PARP-1“捕获”在DNA上,这被认为可以防止癌细胞分裂。

文章一作Marie-France Langelier说:“我们发现某些PARP抑制剂实际上降低了PARP-1与受损DNA的相互作用,我们感到非常惊讶。”

与其他PARP抑制剂相比,这些PARP抑制剂,比如Veliparib降低了PARP-1与DNA的结合,并且在杀死癌细胞方面效果较差。Veliparib似乎通过减弱PARP-1与DNA的相互作用来对抗PARP-1的“捕获”过程。这一结果提供了一个谜题的关键线索:通过比较Veliparib与可在DNA上捕获PARP-1的临床PARP抑制剂的结构,作者能够鉴定出结构上的差异,从而解释了抑制剂捕获DNA的能力。

研究人员以Veliparib作为起始分子,设计了一种新的PARP抑制剂,该抑制剂确实具有增加PARP-1与DNA相互作用的能力,并且这种新型PARP抑制剂相对于Veliparib具有更大的癌细胞杀伤力。 “很高兴看到生化和结构研究是一致的,并且可以预测我在细胞杀伤试验中观察到的行为。” Langelier继续说道。

这项研究的结果也为设计用于治疗其他疾病的PARP抑制剂开辟了新途径。选择用于癌症治疗的PARP抑制剂具有杀死癌细胞的能力,但还有其他用于治疗炎症或心血管疾病的药物,其目的是保存细胞,防止与PARP-1过度活化相关的组织损伤。因此,在这些应用中,定制PARP抑制剂,减少PARP-1在DNA上的捕获的能力可能很重要。

John Pascal说:“PARP抑制剂在医学界引起了极大的兴趣,它们为治疗疾病提供了新的前景。我们很高兴PARP-1的结构和生化方法方面的新见解可以指导PARP抑制剂的持续发展。”

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