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男性自闭症为什么比女性多?

斯克里普斯(Scripps)研究所的科学家们的一项新研究表明,许多自闭症谱系障碍(ASD)病例可能是由于免疫细胞问题造成的,这些免疫细胞不能很好地完成修剪早期不需要的大脑连接任务。

这项研究发表《Nature Communications》杂志上,报道了一系列基因突变的影响,尽管这些突变在自闭症中所占比例很小。

已知突变会导致脑细胞中许多蛋白质的普遍过量生产,但过量生产如何导致自闭症行为一直是个谜。

证据表明,蛋白质过多产生相关的影响发生在小胶质细胞中。随着儿童时期大脑的发育,这些细胞通常会剪除不需要的大脑连接或突触。

科学家们在老鼠身上研究发现,蛋白质的过度分泌会损害小胶质细胞,从而妨碍它们的突触修剪功能,但只在雄性老鼠身上导致类似自闭症的社交行为缺陷。

这一发现与长期以来的观察结果相吻合,即男性自闭症的发病率是女性的4到5倍。这也与最近的证据一致,即患有自闭症的人,大脑通常比正常人有更多的突触。

“我们的研究表明,至少在某些情况下,小胶质细胞的损伤在自闭症行为的发展中起着关键作用,可能有助于解释男性孤独症发病率更高的原因,”本文通讯作者、斯克里普斯研究所神经科学系教授Baoji Xu博士说。“这反过来表明,小胶质细胞可能是预防或治疗自闭症谱系障碍药物的良好靶点。”

估计有2.4%的男孩和0.5%的女孩患有自闭症。患者涉及各种异常,包括社交技能缺陷、重复行为以及对声音和光线的过敏。研究表明,这些疾病主要是遗传性的,但可能是由多种不同基因单独或联合作用引起的。迄今为止,已有超过100个基因突变和变异与自闭症有关。

一组自闭症相关基因异常——包括PTEN、TSC1、TSC2和FMR1基因突变——约占ASD病例的3%。这些异常的共同作用是破坏一条通常调节细胞内蛋白质生成水平的途径,从而使蛋白质生成增加。

Xu和他的团队试图确定大脑中是否存在一种特殊的细胞类型,解释高蛋白的产生和类ASD行为之间的联系。他们一次只让老鼠在一种细胞中制造出一种异常高水平的eIF4E蛋白质生产因子。高水平的eIF4E被认为是连接PTEN、TSC1和其他增加蛋白质生产的自闭症突变的常见事件之一。

研究小组发现,当小胶质细胞中出现高水平的eIF4E时,老鼠在社交行为中会出现ASD样异常,以及认知缺陷和重复行为。奇怪的是,尽管雄性和雌性老鼠的小胶质细胞中的蛋白质产量都有所增加,但ASD样异常只发生在雄性老鼠身上。

当高eIF4E水平出现在神经元或辅助细胞(称为星形胶质细胞)中时,同样的行为异常根本没有出现,尽管高eIF4E水平的老鼠表现出更多的焦虑样行为。

研究人员检查了受影响的小胶质细胞,寻找这些细胞中蛋白质合成增加如何导致类似自闭症的行为改变的线索。他们发现,在年轻的雄性老鼠中,重要脑区(包括内侧前额叶皮质、海马和纹状体)的小胶质细胞明显更大,数量也更多,而在雌性老鼠中,这些变化更为微妙和短暂。

大脑发育过程中的小胶质细胞通常会剪除未使用或不需要的突触。Xu和同事发现,在小胶质细胞高eIF4E的雄性ASD样老鼠中,突触数量比正常老鼠多,这表明存在剪枝缺陷——这种模式也被认为广泛存在于自闭症患者中。

实验还显示,这些细胞缺乏通常的运动能力,这将影响它们执行突触修剪功能。Xu和同事怀疑,小胶质细胞运动能力的降低可能是最重要的因素,因此总的来说,这些细胞的突触修剪能力受损,导致类似ASD的大脑改变。

研究人员现在正在跟进研究,以准确地发现为什么蛋白质增加对雄性小胶质细胞的影响比雌性大得多。这一发现最终可能解释自闭症的性别差异之谜,并可能为自闭症治疗提供新的靶点。

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