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PNAS:Mito-Fu或能延长人类健康寿命

人类健康寿命(Health Span)是指他健康的时间长度,而不仅仅是活着的时间。近期来自上海交通大学药学院傅磊课题组阶段性地完成了“通过化学手段干预线粒体活性”的研究,在PNAS杂志上刊出文章 “Moderation of mitochondrial respiration mitigates metabolic syndrome of aging” 。

在这篇文章中,上海交通大学和斯坦福大学的科学家们设计了一类新化合物,2-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)-2-氧乙基三唑的三苯基膦衍生物(简称TPP-噻唑,是Mito-Fu家族的成员)。在小鼠体内,这类化合物能精准地靶向线粒体,缓解衰老相关的疾病,阻止年龄相关性肥胖和血糖并发症的发生,并延长小鼠健康寿命。

该论文的通讯作者、上海交通大学药学院傅磊教授说,“我们发现了一种独特的作用机制,它可以提高模型动物的线粒体数量和质量。从小鼠身上观察到的这些令人信服的结果表明,基于这种独特的机制,这类化合物值得进一步研究,并会有许多潜在的临床应用。”

斯坦福大学的Collman教授强调:“这项研究报道了一种新型、无害的药物,它能抑制小鼠的呼吸,大大降低衰老的不利影响,并促进新的线粒体产生。线粒体是所有依赖空气生存动物的能量工厂。Mito-Fu是一类水溶性化合物,还可以用来治疗II型糖尿病和炎症相关的疾病。”

线粒体存在于真核细胞,它将营养物质转化为能量,但线粒体的功能会随年龄增加而衰退。该研究论文的一作者,傅磊课题组的博士研究生M. Tavallaie解释道:“线粒体就像体内的发电机,提供细胞运行所需的能量,但同时也会产生有害的‘副产物’。这些副产物会加速衰老,引起年龄相关性疾病。因此,我们通过干预细胞器,诱导有规律的停顿,使它们恢复活力。”

这项研究源自于一类仿生化合物的合成,该化合物模拟线粒体中的细胞色素c氧化酶(CcO)。基于这种模拟酶,斯坦福大学Collman教授的研究团队发现了一系列新的化合物[2-6]。

在这篇PNAS文章中,傅磊教授的研究小组将60只雄性小鼠随机分为给药组和对照组,在18个月的给药过程中,研究人员检测了线粒体的多项功能,如呼吸能力、线粒体生物能量和生物合成,以及一些与衰老相关的指标,包括小鼠的活性氧化物(ROS)生成、葡萄糖异常和肥胖。研究结果表明,慢性中度抑制CcO可减少ATP合成,促进线粒体生成和线粒体自噬,从而减少ROS生成和线粒体衰退,调控重要的细胞能量代谢调节因子;因此,该化合物可以有效地调节能量平衡,抑制肥胖和与衰老相关的葡萄糖异常。

“我们已经证明,Mito-Fu系列的一个成员可以促进新陈代谢,缓解衰老并发症。新的衍生化合物正在进一步的研究中。未来的研究会在更大的动物身上测试这些药物,并终用到人身上。”傅磊教授说到,“目前我们已经合成了大量具有活性的低毒性小分子化合物,还发现了提高这类新药活性的简单策略。深入了解其作用机制使我们能够开发出活性更好的化合物,针对特定疾病予以临床干预。”

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