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Nature:早出现的一个癌症驱动基因突变

Sanger研究所,剑桥大学等处完成的一项新研究表明,子宫内壁的许多细胞都有携带“驱动癌症”的突变,这些突变在生命的早期就经常出现。该研究小组对健康的人类子宫内膜进行了全基因组测序,全面概述了该组织中DNA变化的速率和模式。

这一成果公布在今天(2020年4月23日)的Nature杂志上,提出了有关子宫癌发展最早阶段的新见解。

子宫内膜简而言之就是子宫的内部,通常称为endometrium。它受到雌激素和孕激素等激素的调节,在童年,生殖年,怀孕和绝经后进入不同的状态。


研究人员首先使用激光捕获显微镜从28名19至81岁女性捐赠的子宫组织样品中分离出292个子宫内膜腺体,然后对每个腺体的DNA进行全基因组测序,接着研究小组将它们与来自同一个体其他组织的全基因组序列进行比较,在每个腺体中搜索体细胞突变。所有癌症的发生都是由于DNA的变化(称为体细胞突变)引起的,这种变化在我们的整个生命周期中,所有细胞中不断的发生。这些体细胞突变中的一小部分可导致正常细胞转变为癌细胞,被称为“驱动基因”突变,这个过程发生在“癌症”基因子集中。

这项研究使用全基因组测序,更好地了解健康的子宫内膜组织的遗传变化。该团队开发了对子宫内膜上皮中单个腺体少量细胞基因组进行测序的技术,子宫内膜上皮是在女性月经周期中脱落并再生的组织层。

研究人员发现,即使在显微镜下看起来完全正常的细胞,也有很高比例会带有驱动突变。这些驱动突变中有许多似乎是在生命早期出现的,在许多情况下是在儿童时期。

Sanger研究所的Luiza Moore博士说:“人类子宫内膜是一种高度动态的组织,在女性生殖年期间经历了许多重塑周期。我们发现正常子宫内膜中经常发生癌症驱动突变,并显示出许多此类事件这些突变干细胞会在生命的早期发生,有时甚至在青春期之前。随着时间的流逝,这些突变干细胞会进一步积累驱动程序突变。”

尽管最早出现了一个癌症驱动基因突变,但是细胞要花几十年的时间才能积累剩余的驱动基因,导致浸润性癌症。通常,在同一细胞中需要三到六个驱动突变才能形成癌症。因此,绝大多数具有驱动突变的正常细胞从未转化为浸润性癌症。

几十年来,子宫癌的发病率一直在稳步上升,因此知道何时以及为什么遗传变化与之相关癌症的发生对于帮助扭转这一趋势至关重要。

这项研究中采用的正常组织中DNA突变的新技术和方法为深入研究将正常细胞转化为癌细胞的遗传变化提供了深刻的见解。结果表明,尽管大多数癌症都发生在相对较高的年龄,但构成其基础的基因改变可能早于生命开始,而且我们一生的大部分时间都在伏着正在发展的癌症。”

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