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Science:先天免疫信号“同声传译”新成员

包括人类在内,任何物种的细胞识别病原体并迅速向免疫系统发出警报都是非常重要的基本过程。细胞是如何处理病原体信号的呢?

一个名为病原体适配器(adapters)的细胞内小分子平台是关键。在这里病原体探测器检测到的信号被整合在一起,确保安全性和准确性,然后被传送给用于激活主要“红色警报”基因(例如干扰素)的持续信号。

现在,来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的Giulio Superti-Furga实验室与Boehringer Ingelheim合作,确定了一个新的关键要素,与处理病原体严重性有关。

这种新蛋白被命名为TASL,是内含体中Toll样受体(TLR)信号传导所必需的,能激活某些免疫细胞中的IRF5基因。

病毒适配器的敏感性“微调”非常重要,因为过多输出也会导致炎症,就像自身免疫疾病一样。新发现的机制似乎与系统性红斑狼疮(SLE)等疾病有关,凸显了一个治疗某些自身免疫性疾病的潜在新目标,可能对病毒和其他感染反应过度也有帮助。文章发表在著名的科学杂志《Science》。

免疫系统是人体的自然防御系统,由细胞、分子、组织和器官组成的网络共同作用,保护人体免受病毒、细菌或致病真菌等传染源的侵害。免疫系统配备了一套复杂的感知机制,用于检测不同的病原体并协调适当的免疫反应。

先前的研究表明,SLC15A4是人体大的转运蛋白家族的一员,被认为是TLRs正常功能所必需的重要成分。CeMM学术主任Giulio Superti Furga的小组成员着手研究SLC15A4如何影响TLR对病原体的感应能力,进一步了解其在自身免疫性疾病,特别是系统性红斑狼疮中的意义。

在他们的研究中,作者Leonhard Heinz和包括Boehringer Ingelheim的研究团队进行了一项精确的调查工作,结果SLC15A4与TLRs的关联并不像他们怀疑的那样。于是,他们通过生物化学和质谱技术艰苦地确定了与SLC15A4存在相互作用的分子。结果发现了由CXorf21基因编码的TASL,这是一个功能孤立的基因,到目前为止它仅有一个编号和染色体位置。这个基因未曾被认为与SLE有什么关系。

TASL蛋白和SLC15A4之间的相互作用对于TASL蛋白的定位和功能至关重要。TASL含有一个对IRF5的募集和激活特定基序。CeMM高级博士后研究员、研究项目负责人Manuele Rebsamen说,新蛋白TASL是继STING、MAVS和TRIF之后第四个关键的先天免疫配适器,作为IRF家族激酶和基因激活剂的接洽平台。

这些发现增加了一种可能性,即在药理学上干扰SLC15A4/TASL复合物可以调节TLR反应,从而调节体内的炎症反应。

“SLC15A4在TLR功能中起关键作用,与疾病有关,但其作用机制尚不清楚,”CeMM科学主任、负责这项研究的Giulio Superti-Furga补充道。“这些正是令我们兴奋的科学问题。Boehringer Ingelheim建议将溶脂载体视为一组值得研究的疾病相关蛋白,分享合作是这项研究取得成功的基础。”

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