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技术文章
一款抗疟药物可能有助于抵抗致命癌症

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种侵袭性脑肿瘤,具有典型的致死性。弗吉尼亚联邦大学(VCU)Massey癌症中心和VCU分子医学研究所(VIMM)的研究人员发现,一种FDA批准的用于治疗疟疾的药物,lumefantine,对这种恶性肿瘤治疗有奇效。

虽然目前涉及放射治疗和替莫唑胺(一种抗癌化疗)的护理标准可以略微延长多形性脑胶质母细胞瘤患者的生命,但GBM对这些疗法的抵抗是经常发生的。此外,按护理标准治疗的GBM患者的5年生存率低于6%,而且目前没有任何治疗方法可以防止复发。

研究人员一直致力于在FDA批准的药物和更为罕见的药物中寻求生机,这些药物可能有助于对抗胶质母细胞瘤的抗药性和增强治疗效果。“我们的研究揭示了抗疟药物作为治疗多形性胶质母细胞瘤的一种新的潜在应用。”

具体地说,lumefantine可以抑制参与癌症发展的Fli-1,该基因元件控制多形性胶质母细胞瘤对辐射和替莫唑胺的抵抗。

在体外研究(用培养的细胞进行)中,研究人员发现,治疗胶质母细胞瘤时加入lumefantine可以杀死癌细胞并抑制肿瘤细胞生长。这发生在对辐射和替莫唑胺敏感的胶质母细胞瘤细胞和对辐射和替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤细胞中。此外,在体内研究期间(使用在其大脑中含有移植的人类多形性胶质母细胞瘤的小鼠进行),lumefantine抑制了由治疗敏感和抗治疗的胶质母细胞瘤细胞引起的肿瘤生长。

通过基因和分子方法发现lumefantine能够中和机体对放化疗的抵抗力,这种方法将新的基因元件“Fli-1”确定为控制治疗抵抗力的重要基因元素。研究人员发现,热休克蛋白B1(HSPB1)在胶质母细胞瘤中有显著表达,其表达受Fli-1调控。lumefantine是一种有前途的药物,可以与Fli-1结合,使其失活,从而抑制调节多形性胶质母细胞瘤生长、存活和致癌性(引起肿瘤的能力)的重要基因的表达。

此外,细胞外基质(ECM)重塑和上皮-间充质转化(EMT)是胶质母细胞瘤侵袭和扩散的两个关键过程,是调节胶质母细胞瘤抗放化疗能力的重要因素。这两个过程受Fli-1调控,并被lumefantine抑制。

为了帮助治疗胶质母细胞瘤,研究人员将进一步探索其他方法来对抗Fli-1诱导的治疗抵抗。

通讯作者Paul B. Fisher说:“这些临床前研究为lumefantine抑制Fli-1/HSPB1作为胶质母细胞瘤治疗的新方法提供了坚实的理论基础。从FDA批准的治疗药物和不常见来源中鉴别出lumefantine等药物,为拓宽目前治疗多形性胶质母细胞瘤患者的治疗方案的广度和多功能性提供了机会。”

研究人员说,除了胶质母细胞瘤外,Fli-1在黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等癌症中的表达也会升高,这表明阻断Fli-1的促癌作用也可能有助于其他癌症患者。

这意味着“这项结果可能比单纯治疗胶质母细胞瘤有更广泛的意义。”

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