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我们吃喝进去的多余“电子”可能是许多疾病的危险因素

马萨诸塞州总医院的研究人员发现,肝细胞电子失衡与许多代谢问题之间存在着一种意想不到的联系,这些问题增加了患心血管疾病和脂肪肝等疾病的风险。发表在《Nature》杂志上的文章,揭示了一种被称为还原应激(reductive stress)的现象,以及遗传和环境因素(如饮食)如何影响这一新出现的疾病危险因素。

当细胞积累了过多的电子,就会产生还原应激,而电子在产生能量方面起着至关重要的作用。

Mootha的同事、该项研究的主要作者、麻省理工大学的肝脏病学家Russell Goodman医学博士共同领导的团队将一种名为LbNOX的基因工程酶应用于喂食酒精的小鼠肝脏中。“我们吃的食物往往富含电子,”麻省理工大学分子生物学系的医学博士、自然研究的资深作者Vamsi Mootha说。“但是,如果这些电子的供需不平衡——特别是过剩的供应——你就会产生还原应激。”

吃高脂肪食物和饮酒会导致肝细胞产生还原应激。虽然还原应激与某些罕见的基因疾病如线粒体疾病有关,但它在更常见的疾病中的作用尚未得到很好的研究。

“酒精会产生大量电子,导致大量的还原应激,”Goodman说。“然而,LbNOX阻止了小鼠产生还原应激。研究表明,我们可以利用这种基因工具来控制肝脏的还原应激。我们能赋予细胞电子,也能带走它们。”

研究小组在血液中发现了一种叫做α-羟基丁酸盐的代谢物,当电子在肝细胞中积聚时,这种代谢物会升高。这引起了研究者的兴趣,因为α-羟丁酸水平与胰岛素抵抗(2型糖尿病的危险因素)和肥胖有关。先前的基因分析将人类的α-羟基丁酸盐水平与一种叫做GCKR的基因变异联系起来,这种变异发生在大约50%的人身上,似乎会影响许多疾病和不健康特征的风险,例如脂肪肝和高水平的血脂(甘油三酯)。他们表明,小鼠肝细胞中的GCKR突变与高水平的α-羟基丁酸有关,并与缓解应激有关。

这项研究(由万豪基金会资助)发现,用LbNOX治疗还原应激可以降低甘油三酯水平,改善代谢因子,包括胰岛素抵抗。

Mootha相信α-羟基丁酸盐可以作为一种生物标记物来测试还原应激,并且LbNOX可能有一天会作为一种治疗代谢功能障碍引起的疾病的药物。“LbNOX赋予我们一个新的研究领域,我们称之为‘因果代谢('causal metabolism)’,”Mootha说。“因果代谢可以使我们一次能够操纵生物体的新陈代谢,并看到其后果。”

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