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当癌细胞不能自己制造脂肪时,它们会吃的更多

知道癌症下一步会做什么可以减少它对治疗产生抵抗力。加拿大一项新的研究调查了癌症是如何通过新陈代谢来克服治疗的。

多伦多大学唐纳利细胞与生物分子研究中心分子遗传学教授Jason Moffat和文章主要作者研究助理Michael Aregger说:“新陈代谢使癌细胞获得耐药性,导致一些临床试验失败,如果你知道细胞是如何适应扰动的,也许我们可以更具体地针对它们,以避免产生抗力。”

研究发现,当癌细胞无法制造自己的脂质时,它们会从自身环境中吞噬这些脂质,以确保这些基本的构建基块的稳定供应。除其他作用外,脂质还充当细胞间通讯的燃料和化学信号。这项研究还分别由唐纳利中心的大学教授和分子遗传学教授Brenda Andrews和Charles Boone以及明尼苏达大学双城分校的计算机科学教授Chad Myers领导。

这项发表在《Nature Metabolism》杂志上的研究,是一次研究癌症细胞在适应关键营养物质(如脂肪分子或脂质,这些营养物质构成了细胞的外层膜)短缺时的全局变化。

新陈代谢的转变对于那些试图通过减少脂质储备来瞄准癌症的制药商来说可能是个坏消息。特别是,参与早期脂质合成的脂肪酸合成酶FASN的抑制药物正在病人身上做试验。

脂肪酸是较大脂质分子的前体,由于FASN水平升高,它们在许多癌症中增加,这也与患者预后不良有关。

研究表明,FASN抑制剂的有效期可能很短,因为癌症能够找到另一种获取脂质的方法。

“由于FASN在许多癌症中被上调,脂肪酸合成是有希望的代谢途径之一,”Keith Lawson说。“鉴于我们知道代谢过程中有很多可塑性,我们想确定和预测癌细胞可能克服脂质合成抑制的方式。”

为了阻止脂肪酸的合成,研究人员采用了一种人细胞系,从中去除了FASN编码基因。利用基因组编辑工具CRISPR,他们从这些细胞中一个个删除了大约18000个人类基因,以找到那些能够弥补脂质生产停滞的基因。这种功能关系也被称为“遗传相互作用”。

数据分析由明尼苏达双城迈尔斯实验室的一位博士后Maximilian Billmann完成,结果揭示当细胞缺乏脂肪时,数百种基因变得必不可少。它们的蛋白质产物聚集成众所周知的代谢途径,细胞通过这些途径从周围环境中吸收膳食胆固醇和其他脂质。

自半个世纪前教科书上开始记载,细胞如何摄取胆固醇,这项发现获得了诺贝尔奖,并激励了轰动一时的他汀类药物和许多其他药物。但新的研究发现,这一过程的一个组成部分一直被忽视了。

这个基因仅被命名为C12orf49(因为它位于第12号染色体)。现在,研究人员重新将LUR1基因命名为脂质摄取调节因子1(lipid uptake regulator 1),并证明了它有助于打开一组直接参与脂质输入的基因。

“这对我们来说是一个很大的惊喜,我们能够确定一个新的组成部分,”Aregger说。“它是我们进行全局基因组相互作用研究的结果,我们以完全公正的方式确定了一个新的脂质摄取参与者。”

一个惊人的巧合是,在纽约和阿姆斯特丹独立工作的其他两个小组也将C12orf49与脂质代谢联系起来,为该基因在这一过程中的作用提供了进一步的支持。纽约的研究小组同一期杂志上发表了他们的发现。

结合抑制LUR1或脂质输入的其他成分,例如FASN可以治疗癌症。这种联合疗法被认为不太容易出现耐药性,因为细胞必须同时克服两个障碍——阻止脂质的产生和导入——突破这两个障碍的概率较低。

“我们研究的治疗背景是,除了针对脂质合成外,还应该针对脂质摄取,我们的研究突出了一些可能是候选基因的特定基因,”Lawson说。

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