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细菌是如何形成天然产物的?

许多活性药物都来自天然产物,之所以这么叫,是因为通常只有微生物才能产生复杂的结构。类似于工厂的生产线,大型酶复合物将这些活性剂分子聚合在一起。慕尼黑理工大学(TUM)和法兰克福歌德大学(Goete University Frankfurt)的一个研究小组已经成功地剖开了其中一个分子工厂的基本机制。

许多重要的药物,如抗生素或抗癌活性剂,都是由微生物(如细菌或真菌)合成的天然产物。在实验室里,这些天然产物往往根本无法生产出来,或者需要付出很大的努力。许多这类化合物的起始点是聚酮类化合物。

在一个微生物细胞中,如发光光杆状菌(Photorhabdus luminescens),它们是通过聚酮合成酶(PKS)产生这类化合物的。在PKSⅡ型系统的阶段,为了逐步建立起所需的分子,四种蛋白质协同工作。

在第二阶段,它们被进一步的酶修饰成所需的天然产物。以这种方式生产的细菌天然产物的例子包括临床上使用的四环素抗生素或抗癌药物阿霉素。

跨学科合作

虽然第二阶段的改性步骤得到了很好的研究,但到目前为止,对阶段的一般功能几乎没有任何见解,在这些分子工厂中,高活性聚酮中间产物与酶复合物结合并受到保护,使其不能自发反应。

慕尼黑技术大学生物化学教授迈克尔•格罗尔(Michael Groll)和法兰克福歌德大学(Goete University Frankfurt)分子生物技术教授海尔格•博德(Helge Bode)两个工作组合作,现已弥合了这一差距,这些成果发表在著名的科学期刊《Nature Chemistry》上。

这些发现对活性剂的新合成有启发作用

Michael解释说:“在这项工作的背景下,我们一次能够借助X射线结构分析来分析II型聚酮合酶的不同伴侣蛋白复合物,更详细地了解了整个催化循环。”

“基于这些发现,将来有可能以有针对性的方式操纵中枢生化过程,从而改变基本结构,而不是局限于修饰酶,”Helge补充道。

尽管开发改良抗生素和其他药物还有很长的路要走,但两个课题组都乐观地认为,现在分子工厂缺失部分的结构和机制可以解释了。“我们已经获得了合成新蛋白质复合物的潜力数据。”

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